血栓性疾病造成长期残疾和死亡，并严重威胁公众健康。大多数溶栓剂，尤其是蛋白质制剂，在循环中的半衰期较短，降低了其溶栓效果。因此，创造一种智能药物输送系统，能将药物精准输送到血栓部位，并在受控条件下释放，对于有效溶栓至关重要。
近日，西南大学蚕桑纺织与生物质科学学院Bio-road生物医用材料研发团队在《Carbohydrate Polymers》上发表题为“Thrombotic microenvironment responsive crosslinking cyclodextrin metal-organic framework nanocarriers for precise targeting and thrombolysis”的研究论文（10.1016/j.carbpol.2024.122058）。该研究开发了一种独特的金属有机框架药物输送系统（MCRUA），它对活化血小板具有精准靶向性，并在血栓微环境的刺激下释放药物。
在这项研究工作中，作者将尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）和抗炎药物阿司匹林（乙酰水杨酸，ASA）加载到具有pH响应性的CaCO3/环糊精交联金属有机框架（MC）上，通过分级功能化技术构建精准靶向血小板的双重给药溶栓体系（CaCO3/PDA@CD-MOFs-RGD/uPA/ASA）（MCRUA）。该体系可智能靶向活化血小板，在血栓部位特殊的病理微环境中解体释放uPA和ASA，从而改善血栓内的炎症环境，增强抗血小板聚集效应，促进协同溶栓治疗，并能有效防止血管再栓塞的发生，实现短效溶栓和长效抗凝的作用。
图1 MCRUA的制备及作用机理
该纳米粒子具有完美的正六面体立方核壳结构，中空纳米碳酸钙为核层，环糊精金属有机框架为壳层。其比表面积高达715.5 m2/g，孔体积为0.2753 cm3/g, 朗缪尔表面积为1142.6852 m2/g，具有非常大的孔隙率。pH为7.4时，纳米粒子结构稳定，可通过溶胀的孔隙及静电相互作用搭载与包封uPA，载药率可达63.33%，而小分子药物则能进入环糊精的空腔进行负载；pH为6.5时，纳米粒子开始解体，药物释放；此外，核磁共振氢谱和红外光谱测得RGD多肽对其表面的成功修饰，使其具备靶向性能。
图2 MCRUA结构表征
该纳米体系具有良好的靶向能力，其靶向效率可达96%。图3A显示了MCRUA纳米粒子在静息或活化的血小板表面的结合和保留的荧光显微镜图像示例。与静息血小板相比，活化的血小板具有更大的蓝色和绿色荧光强度重叠，这表明MCRUA更容易附着在活化的血小板上。同时药物负载没有使靶向率降低，其靶向效率没有显著性差异。
图3体外靶向性能评估
当血小板和炎症细胞在血栓形成过程中被激活时，会产生大量的酸性代谢物和氢离子，导致血栓形成环境的酸度增加；缺血和缺氧也导致血栓形成微环境酸度升高。在体外血凝块溶解实验、静态纤维蛋白溶解、动态纤溶实验和纤维蛋白板都显示出MCRUA在pH 6.5的条件下显示出更强的纤溶活性。
图4体外溶栓性能评估
MCRUA的溶栓机制是通过靶向激活纤溶系统引起溶栓，阻止血小板聚集。我们通过建立小鼠股静脉血栓模型评估其溶栓性能.结果表明，MCRUA相比于uPA有更强的溶栓效果，其溶栓效率可达到92.87%。此外，研究发现MCRUA不会引起小鼠sCD40L异常活化而导致出血并发症，比两种药物共同使用时更加具备安全性，因此，该纳米递药载体良好的药物递送能力。
图5 体内溶栓能力评估
西南大学蚕桑纺织与生物质科学学院2021级硕士研究生袁彩杰为本文第一作者，西南大学陆飞副教授、蓝广芊教授、香港理工大学王文义副研究员为本文的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、重庆市自然科学基金的资助。
Bio-road研发团队一直专注于针对创面止血与促愈用材料、体内溶栓药物载体的研究，近三年课题组成员共主持包括国防项目，国家自然科学基金，重庆市科技攻关项目，重庆市自然科学基金在内的10余项科研项目。在Advanced Functional Materials、Bioactive
Materials、Chemical Engineering Journal等杂志上发表高水平SCI论文50余篇；已申请国家发明专利40项，其中已授权20余项。